Damit Medizinprodukte und IVDs eine CE-Kennzeichnung erhalten ist ein Nachweis über deren Sicherheit und Leistung erforderlich. Für innovative Produkte sind in den meisten Fällen nicht genügend klinische Daten – etwa von ähnlichen Produkten – vorhanden, sodass die Erhebung eigener Daten im Rahmen einer klinischen Prüfung erforderlich wird. Einige Startups aus der 4C Community sind bereits dabei ihre eigenen Studien zu implementieren. So auch das Startup Skinuvita, das uns Einblicke in seine multizentrische Studie ihres Klasse IIa Medizinprodukts gegeben hat.
Wo fängt man am besten an?
Zunächst muss geklärt werden, ob überhaupt eigene klinische Daten erhoben werden müssen. Denn abhängig von der Risikoklasse des Medizinprodukts kann der Nachweis über Sicherheit und Leistung ggf. auch ohne oder über bereits existierende klinische Daten erfolgen. Ob für das eigene Produkt geeignete Daten vorhanden sind, lässt sich nur anhand einer umfangreichen, systematischen Literaturrecherche herausfinden. Sie steht daher immer am Anfang des klinischen Bewertungsprozesses eines Medizinprodukts bzw. der Leistungsbewertung eines In-Vitro Diagnostikums (IVD). Für innovative Produkte sind in aller Regel keine ausreichenden klinischen Daten vorhanden – sonst wäre das Produkt wohl nicht so innovativ. 😉
Klinische Prüfung, klinische Studie, Zulassungsstudie, … Im allgemeinen Sprachgebrauch werden oft verschiedene Begriffe verwendet, die grundsätzlich das gleiche meinen. Die MDR spricht von „clinical investigation“ (klinische Prüfung), die IVDR von „performance study“ (Leistungsstudie). Insbesondere im regulatorischen Kontext sollte der richtige Begriff verwendet werden.
Sobald klar ist, dass eine eigene klinische Studie nötig wird, lohnt sich ein Blick auf den „Entscheidungsbaum klinische Prüfungen“ für Medizinprodukte bzw. für IVDs des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Mithilfe dieses kostenfreien Tools klären sich wichtige, grundsätzliche Fragen zur Einordnung der Studie und zur Art des Genehmigungsprozesses. Das erleichtert den Start der konkreten Planung.
Nicht zuletzt kommt man als MedTech-Gründer:in auch nicht umhin, etwas Pflichtlektüre zu lesen:
- MDR (insb. Srtikel62, 70, 73, und Annex XV)
- Nationale Gesetze über Medizinprodukte, in Deutschland z.B. das MPDG
- ISO 14155:2020
- Deklaration von Helsinki
- MDCG-Leitlinien für klinische Prüfungen
Endpunkte als Kernelement der Planung
Ausgangpunkt für die Planung der klinischen Prüfung ist die Festlegung des Studienziels. Ist das Ziel klar, erfolgt die Definition der Endpunkte, die es nachzuweisen gilt. Die Endpunkte leiten sich in erster Linie aus dem „Intended Use“, also der Zweckbestimmung des Medizinprodukts ab. Benchmark-Produkte und der aktuelle Gold-Standard zur Behandlung einer bestimmten Indikation geben Orientierung bei der Definition der Endpunkte – auch hierfür lohnt sich eine umfassende Literaturrecherche. Grundsätzlich gilt: Zum Erlangen einer CE-Kennzeichnung muss gezeigt werden, dass ein Produkt sicher ist („Safety“) und tut, was es soll („Performance“). Darüber hinaus kann es sinnvoll oder gar erforderlich sein, Endpunkte zum klinischen Nutzen („Clinical Benefit“) zu definieren.
Insbesondere mit Blick auf die Kommerzialisierung des Produkts wird es oft unerlässlich, Endpunkte zu untersuchen, die über Sicherheit und Leistung hinausgehen. Etwa um Stakeholder wie Krankenkassen überzeugen zu können oder um später bestimmte Werbe-Claims verwenden zu dürfen. Das Startup Skinuvita hat sich aus diesem Grund dazu entschieden, in ihrer klinischen Prüfung als primäre Endpunkte die Sicherheit und Leistung zu untersuchen und als sekundäre Endpunkte Patient:innen-bezogene Aspekte zu klinischem Nutzen und zur Quality of Life.
Ausgehend von den Endpunkten kann dann abgeleitet werden, welches Studiendesgin sinnvoll ist. Bei der aktuellen Studie von Skinuvita handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Pivot-Studie, die im Home-Setting von Patient:innen die Sicherheit und Leistung ihres Klasse IIa Medizinprodukts nachweisen soll. Da in diesem Fall keine Kontrollgruppe nötig war, fällt das Design verhältnismäßig schlank aus. Dennoch wird der Kostenaufwand für das Startup am Ende bei einer niedrigen bis mittleren 6-stelligen Zahl liegen.
Der Klinische Prüfplan
Der Klinische Prüfplan oder „Clinical Investigation Plan“ (CIP) ist das zentrale Dokument. Es gibt den kompletten Rahmen einer klinischen Prüfung vor und erreicht schnell zwischen 50 und 150 Seiten (ohne Anhang!). Bei der Erstellung des CIPs sollte man sich stets an der ISO 14155 orientieren. Das Arbeiten mit Standards hilft nicht nur allen Beteiligten, sondern stellt gleichzeitig eine ausreichende und gleichbleibende Qualität der Daten sicher, die anhand des Prüfplans erhoben werden.
Aus der Erstellung des CIPs haben sich für das Startup Skinuvita einige Learnings ergeben:
- Kontraindikationen und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer:innen sollten ausführlich dargestellt werden
- Es muss gut argumentiert werden, warum die ausgewählte Studienpopulation repräsentativ ist
- Die Anforderungen an das Reporting von unerwünschten Ereignissen aus der MDR, Artikel 80 sollten aufgenommen werden
Der CIP ist zwar das zentrale, aber nur eines von vielen Dokumenten, die für eine klinische Prüfung und deren Antrag auf Genehmigung erstellt werden müssen. Checklisten der Behörden und Ethikkommissionen helfen, die Übersicht zu bewahren
Über die Ethikkommission und die zuständige Behörde zur Genehmigung
Die Genehmigung einer klinischen Studie erfolgt sequentiell, d.h. zuerst braucht es das Ok der Ethikkommission (EK), bevor man die Genehmigung durch die zuständige Behörde – in Deutschland das BfArM – einholen kann.
Welche Unterlagen man für die Bewertung durch die EK einreichen muss, findet man auf der Website des AKEK. Für einige Unterlagen findet man hier auch Checklisten und Templates, die man unbedingt nutzen sollte, so die Erfahrung des Startups Skinuvita. U.a. kommt hier die DSGVO ins Spiel. So muss genau beschrieben werden, welche personenbezogenen Daten der Studienteilnehmer:innen erhoben werden, warum sie erhoben werden und wer zu welchem Zweck Zugang zu diesen Daten erhält. Grundsätzlich gilt: Bei der Antragsbewertung durch die EK stehen die Studienteilnehmer:innen, deren Rechte und deren Schutz im Vordergrund.
Im zweiten Schritt erfolgt die Bewertung der Studie durch das BfArM. Im Gegensatz zur EK legt die Behörde bei ihrer Entscheidung den Fokus auf das zu prüfende Produkt. Für (angehende) Medizinproduktehersteller heißt das: Vorab müssen die erforderlichen Dokumente zum Produkt erstellt und die prä-klinische Verifizierung und Validierung abgeschlossen sein. Dafür muss man sich über die Risikoklasse seines Produkts im Klaren sein, was ebenfalls vom BfArM überprüft wird. Jede Klassifizierungsregel aus MDR bzw. IVDR (siehe jeweils Anhang VIII) muss dafür einzeln durchgegangen und begründet werden, warum sie zutrifft oder nicht – das bestätigt auch die Erfahrung von Skinuvita. Das BfArM bietet Beratung an, die man vor Einreichung der Unterlagen in Anspruch nehmen kann. Diese Beratung kann durchaus sinnvoll sein, sollte aber gut vorbereitet werden.
Mit Blick auf die Timeline können für den gesamten Antragsbewertungsprozess mehrere Monate bis zum Erhalt der Genehmigung vergehen. Bei Skinuvita dauerte es insgesamte sechs Monate. Zwar sind in der MDR und im MPDG Zeiträume vorgegeben, an die sich die zuständige Behörde, die Ethikkommissionen und der Sponsor halten müssen, allerdings ist die tatsächlich benötigte Zeit aufgrund von unvorhersehbaren Rückfragen schlecht planbar. Zwischen wenigen Wochen bis hin zu über acht Monaten ist alles möglich. Letzteres kann insbesondere dann der Falls ein, wenn Expert:innengremien in den Bewertungsprozess involviert werden müssen. Aber wie so oft gilt: Gut vorbereitet ist halb gewonnen.
Es kann losgehen!
Nach positivem Ethikvotum und erfolgreicher Genehmigung durch das BfArM kann es losgehen. Oder? Bevor man sich als junges Unternehmen an die Implementierung einer klinischen Prüfung wagt, sollte man sich ehrlich und kritisch fragen: Haben wir das nötige Knowhow? Oder haben wir genügend Freiräume, um uns das Knowhow selbst anzueignen? Und haben wir ausreichend personelle Ressourcen, um eigenständig in die Umsetzung zu gehen? Zumeist entscheiden sich Startups dazu, externe Unterstützung hinzuzuziehen. Das Startup Skinuvita setzt beispielsweise auf die umfangreiche Unterstützung eines CRO-Dienstleisters. Dieser übernimmt u.a. das Projektmanagement, das Training des Studienteams, den biostatistischen Teil, das Monitoring der Studie und das Datenmanagement.
Ob mit oder ohne externe Unterstützung: Die umfassende Dokumentation einer laufenden Studie ist ausschlaggebend. Mit Blick auf den Endpunkt Sicherheit werden etwa alle unerwünschten Ereignisse dokumentiert, hinsichtlich ihrer Risiken für die Patient:innen und des Bezugs zum untersuchten Medizinprodukt bewertet und, falls erforderlich, an die zuständige Behörde gemeldet. Orientierung zu den Dokumentations- und Reporting-Anforderungen bietet die ISO 14155 sowie die themenspezifische MDCG Guideline zu Safety Reporting in klinischen Prüfungen
Und wie sollte es anders sein, auch bei der Durchführung von klinischen Prüfungen kommt es häufig zu Verzögerungen. Im Fall von Skinuvita sorgte v.a. die Koordination der Initiierungstermine mit den verschiedenen Studienzentren für Verzug. Doch jetzt läuft die Studie und die benötigten klinischen Daten werden endlich gesammelt. Wir wünschen unserem „4C Accelerator“-Alumni Skinuvita viel Erfolg und sind gespannt auf die Ergebnisse!
Skinuvita ermöglicht eine telemedizinisch begleitete und leitlinienkonforme UV-Heimtherapie. Das interdisziplinäre Team macht damit die UV-Therapie zugänglicher für Menschen mit chronischen Hauterkrankungen, denen diese Lichttherapie u. a. aufgrund von begrenzten Praxisöffnungszeiten und weiter Fahrtstrecken verwehrt bleibt. Das Therapiesystem besteht aus einem Planungs- und Monitoring-Tool für Dermatolog:innen, einer Patient:innen-App sowie einem Lampen-Steuermodul.
